这一期， 我们将讨论学习在临床试验中， 如何设计一种已经上市的药物和一种还没有上市的药物的联合用药方案。已经上市的药物存在以下两种情况：1.已经上市的药物已经获得药监机构批准的临床试验适应症。 2. 已经上市的药物没有获得药监机构批准的临床试验适应症。还没有上市的药物存在以下两种情况：1. 没有获得药物的安全性数据， 也就是说还没有开展人体的临床试验。 2. 已经完成了早期的I/II 期临床试验，已经获得药物的初步安全性数据。
由于抗肿瘤的免疫治疗近几年来取得了巨大的进步， 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫节点抑制剂已经在很多适应症上显示出有效性和安全性，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤重要治疗方法的基石。 以PD-1/PD-L1免疫节点抑制剂为基础治疗的两种或三种药物联合治疗已经在肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和恶性黑色瘤等显示出远好于没有免疫节点抑制剂联合用药的疗效，目前临床研发的单靶点抗体、双靶点抗体/双靶点融合蛋白等与免疫节点抑制剂PD-1/PDL-1联合应用已经成为开发新药物的重要策略之一。这里，我们讨论已经获批上市的Keytruda和第一次进入临床试验IND （XmAb@22841）的联合开发策略和一期临床试验方案。一种是已经获得药监机构批准的用于多种临床适应症的药物，一种是尚未获得安全性数据的药物， 也就是说还没有开展过临床试验的新型IND联合应用的案例。
Keytruda是美国MERCK公司研发的一种PD-1单克隆抗体抑制剂，在2014 年9月获得FDA批准上市用于治疗第一个适应症晚期恶性黑色素瘤后，截至2022 年1月，Keytruda 在很多适应症中开展了单药和联合用药的临床试验，且在很多适应症的末线治疗试验中，Keytruda的单药治疗平均可以达到5-20% 的ORR结果，延长了晚期肿瘤的生存期和提升了生存质量的有效性结果。 考虑到这是从末线治疗的临床试验获得的结果，理论上其在同样适应症上的一线， 或二线也有可能获得类似的临床效果，这也是化疗、靶向治疗、单靶点抗体、双靶点抗体等与免疫节点抑制剂联合应用治疗的重要理论基础。
XmAb@22841是美国Xencor Inc研发的一种双特异性抗体，可同时结合免疫检查点受体CTLA-4和LAG-3两个靶点，XmAb@22841可以分别与CTLA-4和LAG-3的细胞外蛋白部分紧密结合，结合后的细胞抗体复合物具有较长的半衰期和良好的稳定性， 其结果是保持体内大量的肿瘤特异性T杀伤细胞数量增多，存活时间更长，间接增加人体杀伤肿瘤细胞的能力。
Xencor Inc与美国MERCK公司合作，于2019 年设计开展了I期临床试验 “A Study of XmAb®22841 Monotherapy & in Combination w/ Pembrolizumab in Subjects w/ Selected Advanced Solid Tumors (DUET-4)” [1]。这是一款242 人的I期临床试验（NCT03849469），这个I期临床试验包括两个队列的剂量爬坡试验，一个是XmAB@22841单药剂量3+3爬坡， 另一个是XmAB@22841+Keytruda 联合用药的剂量3+3爬坡试验， 两个队列先后完成之后，均计划要在选定的最佳剂量上，开展后期扩展队列试验（expansion cohort）。Xencor Inc希望XmAB@22841 单药或在和Keytruda 联合应用的情况下， 能针对肿瘤免疫治疗产生单药效应或协同效应并能在某一个适应症上扩展队列试验中获得满意的效果，并且能够快速获得上市许可。
这里，我们将以Keytruda+XmAB@22841联合应用治疗肿瘤的临床试验为例，来仔细分析一下试验设计，看看公司的设计思路是怎样的，进一步学习如何设计双靶点抗体/双靶点融合蛋白等和PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗肿瘤的I期临床试验。
1. Keytruda与XmAB@22841双抗联合用药的可能性
PD-1是表达存在于肿瘤特异杀伤性T细胞膜表面的一个受体蛋白，可以和肿瘤细胞膜表面的配体PD-L1/PD-L2 蛋白结合，可以抑制肿瘤特异杀伤性T细胞的活性。如果能阻断PD-1和PD-L1/PD-L2的结合，就会直接减少或去除PD-L1/PD1对肿瘤特异杀伤性T细胞活性的抑制，可以恢复或增加肿瘤特异杀伤性T细胞的数量，可以间接或直接导致更多的肿瘤细胞被杀死，降低肿瘤细胞的逃逸机会，达到对肿瘤的治疗作用。 这是一个对肿瘤细胞对T肿瘤特异性杀伤细胞在数量上的调节作用的去除过程，是一个恢复人体免疫系统对肿瘤细胞杀伤能力的一个过程。
CTLA-4也是存在于肿瘤特异杀伤性T细胞和调节性T细胞（Treg）膜表面的一个蛋白，可以与CD28竞争性和抗原传递（APC）细胞表面的CD80/CD86蛋白结合，这种竞争性的结合直接阻止了CD80/DCD86与T细胞共刺激受体CD28的结合，同时也激活CTLA-4下游的抑制性信号传递系统，从而对肿瘤特异杀伤性T细胞的功能产生抑制作用。如果能阻断CTLA-4和CD86蛋白的结合，就会直接增加CD28与CD80/DCD86的结合，就会直接增加肿瘤特异杀伤性T细胞的活性功能，直接或间接导致更多的肿瘤细胞被杀死，降低肿瘤的逃逸机会，达到对肿瘤的治疗作用。这是APC对肿瘤特异杀伤性T细胞活性功能增强的调节作用。在肿瘤的微环境中，Treg细胞也表达高水平的CTLA-4蛋白，因此抗CTLA-4抗体可能是通过由巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（Antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）或由NK细胞介导的抗体依赖的细胞毒性（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）来选择性的清除这些Treg 细胞， 这也是其抗肿瘤免疫效果另一个重要原因。
LAG-3是一种存在于活化后的T细胞、NK细胞、 B细胞，和树突细胞表面的一个蛋白受体，LAG3可通过和B细胞、巨噬细胞表面的MHC II分子结合，激活LAG3 下游的信号传递系统，对肿瘤特异杀伤性T细胞的功能产生抑制作用，最终降低肿瘤特异杀伤性T细胞的绝对活性。同时，Treg表面的LAG3和MHC II的结合，可以增强T细胞（Treg）的抑制活性， 继而降低肿瘤特异杀伤性T细胞的活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除Treg 对肿瘤杀伤T细胞的抑制，直接增强机体免疫T细胞的杀肿瘤作用。如果能阻断LAG3和MHCII蛋白的结合，就会直接或间接减少肿瘤特异杀伤性T细胞的功能被抑制的问题，就会间接导致更多的肿瘤细胞被杀死，降低肿瘤的逃逸机会达到对肿瘤的治疗作用。这是APC对肿瘤特异杀伤性T细胞活性的直接调节作用和通过Treg的间接调节作用。
理论上阻断PD-1和PD-L1/PD-L2免疫节点信号系统可以恢复或增加肿瘤特异杀伤性T细胞的数量，阻断CTLA-4 和LAG3免疫节点信号系统也可以增加肿瘤特异杀伤性T细胞的活性功能和肿瘤特异杀伤性T细胞的数量， 两者的联合应用在理论上具有协同效应，可以极大地增强个体的免疫系统对肿瘤的杀伤作用。在临床前研究中，在细胞水平和动物实验水平上，已经证实CTLA-4 抑制剂、PD-1抑制剂和LAG3抑制剂通过三条不同的途径来增强个体的免疫功能。 临床试验已经观察到CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联合应用, 及PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂联合应用的协同作用的有效性[2–4]。动物模型试验已经证实 LAG3抑制剂+CTLA-4抑制剂联合应用及LAG3抑制剂+CTLA-4抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂联合应用可以增加肿瘤特异杀伤性T细胞的协同效果，可以达到对肿瘤的治疗效果， 且LAG3抑制剂+CTLA-4抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂联合应用的效果要远好于LAG3抑制剂+CTLA-4抑制剂联合应用[5]。因此我们可以大胆假设，也有理由相信假设，Keytruda+XmAB@22841在理论上和实践中联合用药的可能性是存在的。由于XmAB@22841是一个全新的药物， 其安全性是未知的， 因此有必要开展一个剂量爬坡试验来确定单药和联合用药的最佳剂量组合。
2. Keytruda与XmAB@22841双抗联合用药的风险评估
Keytruda+CTLA-4单抗抑制剂+LAG3单抗抑制剂三者联合应用的主要风险在于对临床试验副作用的监控和处理上。在对Keytruda/CTLA-4单抗抑制剂/ LAG3单抗抑制剂的副作用进行全面地综合评估分析，考虑Keytruda和CTLA-4抑制剂两者单独的临床应用中都有较大的与免疫系统相关的临床副作用，且两者的副作用有很大的重叠性。这个重叠性，有可能会在联合用药治疗肿瘤过程中，在病人身上引起更多、更严重的免疫相关临床副作用，最后可能会导致临床试验的结果向风险大于获益方向倾斜，导致临床试验失败。如果我们能够对三个靶点联合抑制剂的用药方案进行具体的优化设计，则仍有可能克服副作用的叠加效应，找到一个合适的最佳配比方案，最终使病人的获益大于风险。 LAG3 是一个新型的免疫节点抑制剂， 其在人体的副作用尚不明确，从LAG3抑制剂和PD1抑制剂联合一线治疗黑色素瘤的III期临床试验文献报告来看[6]，没有发现特殊的免疫相关的和其它非免疫相关的副作用， 两者的联合应用有很好的安全性， 这也为三者的联合应用的安全性提供了成功的可能。我们在临床试验设计时，尤其是进行联合应用的剂量和时程设计时， 保证病人的安全性为主要考量。
本试验的初步策略是首先尽可能地选择XmAB@22841低剂量为起始剂量，尽量选择小剂量递增爬坡。一者可以尽量多收集联合用药的副作用， 二者可以观察联合用药的有效性。
3. 临床试验计划总体构想
本临床试验的初衷是要联合Keytruda 和XmAB@22841双抗来共同治疗肿瘤。开展Keytruda+XmAB@22841的剂量爬坡是必不可少的初始步骤， 关于如何开展联合用药的临床试验设计，FDA和 NMPA分别于2013 年和2020 年12 月发布了指南， 指南要求在开展联合用药的临床试验前，为了确保入组联合用药试验病人的安全性，应该要有两个联合应用单药的RP2D的信息，也就是说要有两个单药初步的药品安全性信息。以本文讨论的Keytruda+XmAB@22841联合应用治疗肿瘤的临床试验为例，按照指南要求，首先我们需要开展XmAB@22841单臂的剂量爬坡试验，确定XmAB@22841的最佳剂量RP2D后， 在联合用药试验设计中， 选择固定剂量的Keytruda 与低于XmAB@22841 的RP2D 一半的剂量或更低的剂量为起始剂量开展联合用药的剂量爬坡试验。其研发过程先后的逻辑关系可以简单理解为下面的图示。
本试验的后期研发构想是先后序贯开展单药和联合用药的剂量爬坡试验，然后参照I期剂量爬坡试验中的有效性结果来选择合适的适应症开展后期的扩展队列和II/III期临床试验。
如果XmAB@22841单药和Keytruda+XmAB
@22841联合应用的爬坡试验均没能发现明显有效性信号，也许需要放弃产品的开发，这对CMO决定go 还是No go是一个真正的挑战。尤其是当一家较小的Biotech只有一个产品时， 停止就意味着公司倒闭的来临。这个时候，也可能需要考虑如何选择一个具有潜力的适应证， 开展一个II期联合用药的临床试验进一步尝试可能的有效性， 这样的成功案例也是有的。
4. I期临床试验设计
根据临床试验研发计划， 一期临床试验包括先单药和后联合用药的一期设计：
单药： 开展一个单药的剂量爬坡I期临床试验， 确定最佳安全剂量后再开展单药的单臂，也可能需要选择一个具有潜力的适应证， 开展一个II期临床试验进一步尝试可能的有效性扩展队列或II/III期临床试验。临床适应症可以有多种选择。如果单药爬坡没有观察到有效性信号， 应该慎重考虑下一步的研发计划， 也许需要放弃XmAB@22841单药治疗肿瘤的研发；
联合用药：开展一个Keytruda的固定剂量+递增剂量的XmAB@22841联合用药的爬坡试验，需要根据单药爬坡中产品的安全性和有效性的信号，尽量选择较小且接近XmAB@22841的RP2D单药50%的剂量作为起始剂量，且小步剂量递增，确定联合用药的最佳安全剂量后，然后再开展联合用药的扩展队列或II/III期临床试验。临床适应症可以从单药剂量爬坡试验中观察到有效性信号中进行选择。如果联合用药没有观察到有效性信号， 应该慎重选择适应症并考虑下一步的研发计划，这是决定go 还是No go 的关键时刻。适应症的选择是成功的关键，也可能需要选择一个具有潜力的适应证， 开展一个II期对照临床试验进一步尝试可能的有效性；
I期剂量爬坡试验：可以采用常规的单臂，3+3，也可以进行加速滴定式的I期临床试验设计，两者的区别在于前者较慢， 后者较快，但是后者在获得有效性和安全性数据方面要少于前者。考虑到三个免疫节点抑制剂的联合应用，可能会有副作用被联合放大的问题，从病人的安全性考量， 选择3+3或其他model-based爬坡方式为好，比如BOIN设计。爬坡还应具体考虑单药的安全性和AE情况， 总体而言，考虑到三个免疫节点抑制剂， 且CTLA-4的副作用较大，以较小剂量、小幅度的形式开展较为合适，这样可以更好地寻找有效性的信号和收集更多的安全性数据。
5. 适应人群的选择
(a) XmAB@22841单药临床I期爬坡试验
由于XmAB@22841是一个全新的IND， 可以拮抗两个免疫靶点CTLA4和LAG3，尽管临床前期实验已经证实其对肿瘤的有效性， 但是我们并不确定XmAB@22841是否在人体上有同样的疗效。 因此，我们选择的病人首先必须是所有标准治疗方法均失败的末线肿瘤病人，只有这类病人方能接受全新的IND的试验性单药治疗。本试验在设计时，就选择所有标准治疗方法均失败的末线肿瘤病人，同时病人不可以接受过免疫节点抑制剂LAG 3 和CTLA-4 单药或联合治疗史，同时病人也不可以接受过免疫节点抑制剂PD-1/PD-L1/ PD-2治疗史。选择没有接受过PD-1/PD-L1/ PD-L2 抗体抑制剂治疗的病人， 是为了最大可能放大有效性的信号，减少PD-1/PD-L1/ PD-L2 抗体抑制剂通路对肿瘤特异杀伤性T细胞活性的直接或间接影响。
(b) XmAB@22841与Keytruda联合用药的临床I期爬坡试验
Keytruda 已经获得FDA批准，其单药和联合应用已经用于很多临床适应证I线， II线和末线的治疗，在设计XmAB@22841与Keytruda联合用药时，可以根据试验目的，选择不同的适应症人群：
第一种情况： 如果PD-1/PD-L1 抑制剂已经被FDA认定为选定适应症肿瘤的标准治疗， 可以选择PD-1/PD-L1 抑制剂Naïve病人， 这个入组人群实际上是非末线肿瘤的病人，在获得联合用药的安全性结果的同时可以初步判断有效性试验结果（与传统的PD-1/PD-L1 单抗抑制剂治疗结果相比较）。选择这个试验人群的缺点是：这种试验效果的有效性来源是不确定的，不能确定其有效性是XmAB@22841单药还是XmAB@22841与Keytruda联合用药导致的；在II/III后期研发中，需要与Keytruda进行双盲实验来进行析因确认治疗效果。本试验选择这个试验人群；
第二种情况： 所有已知的标准治疗方法失败的病人, 且没有接受过PD-1/PD-L1 抑制剂，爬坡试验如果获得有效性结果，这个有效性的结果大概率是肯定的。选择这个试验人群的缺点是：试验效果的有效性来源仍然不确定，不能确定其有效性是XmAB@22841单药，还是Keytruda单药，还是XmAB@22841与Keytruda联合用药导致的，需要在II/III后期研发与XmAB@22841或Keytruda单药进行析因试验来进行治疗效果的确认。本试验选择这个试验人群 。
本试验XmAB@22841与Keytruda联合用药的入组病人有二组：第一组选择PD-1/PD-L1 抑制剂已经成为适应症治疗标准的PD-1/PD-L1 抑制剂Naïve非末线肿瘤病人；第二组为所有已知的标准治疗方法失败的病人（且末线治疗不可以是PD-1/PD-L1/ PD-L2抑制剂治疗的病人）。
6. 适应症的选择
理论上来讲，由于本试验选择的病人为末线病人，因此所有肿瘤适应症均可以选择。 但是具体在设计临床试验时， 要考虑药物后期的临床开发策略来选择适应症。本试验选择的适应症有三种情况，包括：1. PD-1/PD-L1 单抗抑制剂治疗完全无效的末线适应症，2. PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的末线治疗人群，3. PD-1/PD-L1 抑制剂治疗有效的非末线的治疗人群。不同适应症的选择决定了后期研发策略的不同；
如果选择PD-1/PD-L1 单抗抑制剂完全无效或失败的适应症，不管是单药还是联合用药，其单臂试验会得出相对可靠的有效性试验结果，比如晚期结肠癌合并肝转移MSS病人和晚期胰腺导管癌，临床实践已经获知PD-1/PD-L1 单抗抑制剂是完全无效的，如果单药能够在末线病人身上确认有效性，药物的成功是大概率事件，后期的临床试验仅需要做一个单臂的确认试验，就可以获得药监局批准上市。如果联合用药试验能够在末线病人身上也确认有效性，药物的成功也是大概率事件，不过后期需要做一个析因的Keytruda对照试验来确认有效性的来源为单药还是双药。不管结果如何，试验都已经成功了。本试验单药和联合用药均没有选择这个人群；
对于 PD-1/PD-L1 抑制剂为标准治疗方案且治疗失败的末线病人，可以选择PD-1/PD-L1 单抗抑制剂Naive的病人，采用联合用药试验方案，如果能够在病人身上确认有效性，药物的成功是可能的，后期需要做一个析因的与Keytruda对照试验来确认有效性的来源为单药还是双药。单药不能选择此类病人开展临床试验。本试验的联合用药选择这个试验人群，单药没有选择这个人群；
对于 PD-1/PD-L1 抑制剂没有成为标准治疗方案且治疗失败的末线病人，可以选择 PD-1/PD-L1 单抗抑制剂 Naive 的病人，采用单药或联合用药试验方案。如果能够在病人身上确认有效性：1.如果单药能够在末线病人身上确认有效性，药物的成功是大概率事件，后期的临床试验仅需要做一个单臂的确认试验，就大概率可以获得药监局批准上市。2. 如果联合用药试验能够在末线病人身上也确认有效性，药物的成功也是大概率事件，不过后期需要做一个析因的Keytruda对照试验来确认有效性的来源为单药还是双药。不管结果如何，试验都已经成功了。本试验单药和联合用药均没有选择这个人群。
7. I期临床试验剂量和时程的选择
剂量选择是临床试验设计者面临的极有挑战性的问题。如果设计太多的从低到高的不同剂量组合，可能会产生很多组合，且可能大多数的组合不会对病人有治疗效果，病人无法获益。但如果设计太激进，则可能会放大副作用，病人的用药风险增加。由于XmAB@22841是一个全新的IND，可以拮抗CTLA4和LAG3两个免疫学靶点，CTLA4 本身可以引起较为严重的、免疫相关的副作用，而LAG3的药物安全性尚不完全得知，因此我们必须要首先确立XmAB@22841的安全性——单剂量爬坡试验可以确定XmAB@22841的安全剂量。在进行I期联合用药的剂量爬坡试验时，根据单药的安全性和AE情况，可以考虑应以小剂量、小幅度增加剂量的形式开展（这里暂不讨论如何确认临床试验的起始剂量）。
Keytruda已经获得药监机构批准上市，其药物的安全性和有效性已经被证明，总体来说，不需要确认其临床上的有效剂量，直接采用药监机构批准的剂量开展联合用药I期临床试验即可。Ketytruda的用药剂量为200 mg Q3W，或400 mg Q6W；
XmAB@22841剂量的选择，Xencor Inc在披露的信息中，没有对临床试验爬坡剂量进行详细描述，预估起始剂量将会很低，给药频率为第一个周期给药一次，观察8周，同时观测PK的半衰期，后续周期的给药频率将根据第一个周期的结果来确定；
根据联合用药的设计原则，预估联合用药剂量爬坡试验阶段的设计剂量将会以低于单药最佳剂量的50% 左右为起始剂量，给药频率将最终以单药的PK结果来决定；
治疗周期分为每56天一个治疗周期/疗程。第一个疗程接受一次XmAB@22841治疗，主要是考虑XmAB@22841在临床前期的半衰期可以达到10天以上，出于安全的考量（大多数一期设计是21-28 天/疗程）。第二周期以后的剂量，将根据XmAB@22841在人体的半衰期而决定。
8. 如果I期爬坡试验观察到了单药XmAB@22841或联合用药的有效性信号
如果I期的爬坡试验中， 在某些适应症上观察到了单药XmAB@22841的有效性信号，而且我们对单药的有效性有信心，可以考虑只开发单药治疗方法。 设计3-4个单臂，单队列，单一适应症，每个队列34例病人即可，病人选择为PD-1/PD-L1 单抗抑制剂无效或治疗失败的末线治疗人群，在大多数的末线治疗失败的实体瘤适应症上，比如末线治疗失败的晚期结肠癌病人， 晚期胰腺癌病人，如果能够达到15-20% 以上的ORR，DOR达到0.6-1年以上， mOS 达到10-12 个月以上，应该可以申请BTA和AP；
如果I期的爬坡试验中， 在某些适应症上观察到了XmAB@22841+Keytruda联合用药的有效性信号， 难以确认有效性是XmAB@22841单药的效果， 还是联合用药的效果。 这种情况下，则可以考虑在这个适应症上开展XmAB@22841或Keytruda和XmAB@22841+Keytruda联合治疗策略的双臂扩展性试验或II期对照试验，初步确认是单药的效果还是联合用药的效果。
9. 如果I期爬坡试验没有观察到单药XmAB@22841或联合用药的有效性信号
如果I期的爬坡试验中， 在所有的适应症上没有观察到XmAB@22841单药和XmAB@22841+Keytruda联合用药的有效性信号，仅有肿瘤SD，由于爬坡试验中每个适应症的病人例数较少，难以得出确切的结果，不能完全排除单药或联合用药的有效性，则建议暂时停止单药的研发，集中精力开展联合用药的研发，慎重选择适应症开展后期单臂的探索性试验。
10. Xenco Inc进行试验设计的关键点
为了加快试验进度， 尽快早期获得单药和联合用药的安全性和有效性数据， 首先设计开展了XmAb@22841单药的剂量爬坡试验， 病人为所有的晚期末线肿瘤病人， 且病人不能有接受免疫抑制剂的治疗史；
在确认XmAb@22841的RP2D后，设计开展了Keytruda+XmAb@22841剂量爬坡试验，入组病人扩展为所有的晚期没接受过免疫抑制剂的末线肿瘤病人， 或选择Keytruda 已经成为治疗适应症的Keytruda Naive的非末线治疗的病人；
然后在两个剂量爬坡的后期， 又分别设计了附加扩展队列试验来验证有效性， 预估大约3-4 个扩展队列；
如果单药爬坡试验可以在某一个适应症上得到很好的有效性信号，那么就可以集中精力开发单药适应症。如果联合用药爬坡试验可以在某一个适应症上得到很好的有效性信号，即可以在第二部分开展一个双臂的扩展队列试验，进一步证实联合应用的有效性的来源，以联合用药的形式申请上市。
| 试验用药 | 爬坡试验 | 扩展队列试验 |
|---|
| XmAb@22841 | 起始剂量可以设计低一些（主要为了病人的安全），给药频率为第一个周期给药一次， 观察8 周， 同时观测PK的半衰期， 后续给药频率将根据第一个周期的半衰期结果来确定。其主要原因为， 早期的临床前研究表明XmAb@22841的半衰期较长， 可以达到10 天以上。 | （1）如果有效性的信号强大：可以准备进 行单臂扩展试验，确认有效性， 成功几率 相对高；（2）如果有效性的信号无： 放弃单药开发，可以考虑开发联合用药。 |
| XmAb@22841 + Keytruda | 根据联合用药的设计原则，我们预估联合用药剂量爬坡试验阶段的设计剂量为将会以单药最佳剂量为主，出于安全的考量， 我们倾向与采用RP2D的50% 左右为起始剂量， 给药频率将以单药的PK结果来决定。 | 如果有效性的信号强大：可以开展进一步的试验：（1）选择PD-1/PD-L1 单抗抑制剂无效的适应症，单臂， 30-50 例病人即可；（2）选择PD-1/PD-L1 单抗抑制剂失败的适应症， 需要双臂XmAb@22841 ，和XmAb@22841 + Keytruda， 每个臂需要30-40例病人。如果有效性的信号无： 可以考虑停止开发联合用药或也可能需要选择一个具有潜力的适应证， 开展一个II期临床试验进一步尝试可能的有效性。但这是一个很难的选择， 失败几率是很高的。 |
总结
联合开发用药治疗肿瘤，最困难的是，如果在I期临床试验中没有发现明显的有效性信号，如何做出进一步开发的计划。如果资金状况许可，可以尽最大可能探索更多的临床适应症。
如果笔者来做这个试验，会做如下调整：
适应症的选择。考虑到本试验的三个靶点均为免疫靶点，可以集中选择几种具有潜力的适应症，应以全部PD-1/PDL-1抑制剂治疗安全但没有效果或治疗失败的人群作为首选。比如，MSS晚期结肠癌或晚期胰腺导管癌，如果能在I期爬坡试验发现任何有效性的信号，其后期的试验成功几率都是很大的。另外一定要选择Nivo+Ipi 治疗失败的恶性黑色素瘤入组，尽管这个人群的数量有限，但已经没有好的治疗方法了。不管是单药还是联合用药，一旦发现有效性信号，其后期的试验成功几率都是很大的；
剂量的选择。为了增加有效性的信号，在联合用药的爬坡试验中，可以考虑增加联合用药剂量爬坡试验的队列，减少剂量之间的差别，比如增加队列在5mg-7.5 mg-10 mg, 12.5 mg-15 mg per/kg剂量组的病人，一方面可以确认安全性的数据，另外可以增加发现有效性信号的机会；
如果两个队列的爬坡试验均没有发现有效性信号，这将是个大问题，可以暂时放弃，根据将来的科学发展，进一步寻求开发的机会。
对一种已经上市的药物和一种还没有上市的药物的联合疗法I临床试验的设计，一般遵循如下路径：
已经上市的药物的剂量已经确认，不需要改变在联合用药中的剂量；
没有上市的药物，尤其是没有确定最佳剂量的IND，需要进行剂量爬坡确认最佳剂量；
适应症的选择以末线治疗为主，且要慎重选择，适应症的选择是有技术含量的；
扩展性试验，可以开展单臂或双臂的临床试验，具体情况具体分析；
可以是一线，二线也可以是末线治疗，具体情况具体分析；
剂量和用药时程的决定。本试验选择了56天为一个疗程，主要原因是XmAb@22841 临床前研究表明其代谢缓慢，半衰期可以达到10 天以上。
希望这篇文章能够对临床试验感兴趣的专业人士有一定的帮助。在后续的文章中，还将具体介绍如何设计两种还没有上市的药物的联合用药的临床研究。
写在最后
XmAb@22841的近期临床进展情况：
2022年5月，由于I期临床试验观察到过多的严重过敏反应，Xencor Inc 已经停止了XmAb@22841的临床研发工作；
2023年1月，UCSD 启动了一项研究者发起的临床试验，探索XmAb@22841+XmAb@23104 联合治疗晚期黑色素瘤的I/II期临床试验[7]（XmAb23104, 同时拮抗PD-1 和 ICOS的双特异性抗体）。