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doi: 10.14218/MRP.2023.008S
Published online: March 30, 2023
对比不同方案的疗效,是临床研究中更古不变的命题,也是每一位医生在日常工作中每每需要做出的决断。本文将用2个案例——一个虚拟的案例,和新英格兰医学杂志2022年9月发表的一篇论文作为素材,学习如何对比不同方案的疗效,如何让我们的研究在具备科学性的基础上有实际的临床价值。
患病:T2DM
病程:5年
服药:二甲双胍
挂号问诊
查出:糖基化血红蛋白7.5%
结论:控糖不达标
可供选择的方案:
加用促进胰岛素分泌的璜脲类降糖药;
直接加用胰岛素;
加用新型的DPP-4抑制剂或者GLP-1受体激动剂。
在临床试验中,如何判断哪种方案疗效最好?
是用糖基化血红蛋白本身、还是糖基化血红蛋白达标(低于7.0%)作为评判标准?
答案:糖基化血红蛋白达标更好。
原因:达标是治疗患者追求的首要目标。
有些人可能会认为: 糖基化血红蛋白更低一些,比如6.0%,会比6.8% 更好。
但任何问题都需要结合实际考虑。假设A/B两种疗法,达标率A更高,糖基化血红蛋白绝对值B更低,应该选用哪种疗法?
正确的选择是A。
根据这个基本点开始做临床试验。招募患者,随机入组接受A/B/C三种方案的治疗,每3个月检测一次糖基化血红蛋白。
新问题出现了,糖基化血红蛋白达标应该在哪个时间点上进行评判?
入组后3个月的时间有点短:糖基化血红蛋白反映的是过去3个月内血糖的总体水平,因此这个时间点的数据,不能充分地反映疗效。
那入组后12个月、甚至24个月呢?这个时间点也存在一些问题:
研究的时间成本大幅提升;
也是更加重要的问题,假设研究的终点定在12个月,但有些病人治疗了6个月或者9个月,糖基化血红蛋白仍然不达标,要如何解决?
坚持以试验设计为准不改动方案,并不符合现实。但假设中途换药,到12个月的时间点时,是否达标和初始的治疗方案以及换药之间是否有关联?
无法给出一个确切的答案。
新英格兰医学杂志2022年9月发表的一篇题为Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Glycemic Outcomes的论文中描述了一个随机对照的临床试验 (https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2200433 ),研究对象是病程10年以下、服用二甲双胍、糖基化血红蛋白在6.8%-8.5%范围内的二型糖尿病患者。患者被随机分成4个组别,在二甲双胍的基础上加用胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、或者西他列汀,4种不同作用机理的代表性降糖药。
试验的一级终点是:metabolic failure, defined as confirmation (usually at the next quarterly visit) of a glycated hemoglobin level of 7.0% or higher。有后续检测证实的代谢失败,具体定义糖基化血红蛋白7.0%或者更高。
可以定义6个月糖基化血红蛋白7.0%或者更高、9个月证实;也可以定义9个月糖基化血红蛋白7.0%或者更高、12个月证实。
这个设计有2个亮点:
疗效不好的定义是:连续2次糖基化血红蛋白超标,更加符合日常临床实践的理念和做法;
治疗的时程并不固定。疗效不好的情况下,可以做适当调整。
这个随机试验既保证了研究符合最高标准的伦理,也保证了研究结果的可靠。
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