近日，首例基因编辑婴儿的舆论报道引发了广泛的伦理讨论，但是对CCR5基因的生理免疫功能讨论甚少，本文简述一下CCR5基因的功能并探讨与艾滋病和肿瘤的关系。
人体中有一类白细胞趋化因子(Chemokines)及相应的细胞受体，它们参与白细胞和淋巴细胞的免疫调控。至今已经发现45个趋化因子和20个以上的受体，而受体又分类为C，CC，CXC和CX3C四类[1]。CCR5是趋化因子受体这一家族中的活跃者。这一系统不仅与免疫反应，炎症和病毒感染有关，也与肿瘤的发生与扩散有关。
CCR5受体有三个配体，即CCL3,CCL4,CCL5. 此受体参与吸引白细胞趋于炎症部位，对招集巨噬细胞，单核细胞和T细胞进入炎症区域也起到重要作用。临床上可以见到CCR5变异型个体，即CCR5基因中有32对碱基缺失的纯合子和杂合子([2])，前者减少了在细胞膜中的表达，后者CCR5 蛋白沉积在内质网中从而失去功能。
早在1996年就发现CCR5是艾滋病毒(HIV-1)进入细胞的两个受体之一，虽然HIV病毒利用CCR5受体进入细胞是其主要的侵袭方式，但是阻断CCR5是否可以完全阻止HIV感染呢？
90年代末期，欧美一些生物药企研发了特异性CCR5抑制剂，比如Vicriviroc(SCH 417690)，我也参与了先灵保雅公司的该药研发过程。虽然理论上认为, 在HlV病毒进入细胞前进行干预，有利于其他药物在细胞外将其灭杀，但是临床试验的结果未能验证其协同抗HIV作用，也即未能达到临床试验的预期终点。之后其他公司的CCR5抑制剂也逐一相继失利，说明仅仅阻断CCR5受体，疗效并不显著，HIV 病毒仍然可能利用另一个受体CXCR4进入细胞。CCR5和CXCR4受体同属于跨瞙G蛋白家族中的成员，依据受体可以分为R5, X4或R5/X4 HIV 三种类型的病毒([3])。所以人体即使去除CCR5基因，也不能完全阻止和预防艾滋病毒的感染, 已有数例CCR5d32纯合子罹患艾滋病的报道([4])。
在小鼠与人体的研究表明，CCR5受体激活促进了血管生成，肿瘤的发生和转移；而使用CCR5 受体抑制剂，可以限制肿瘤的生长，比如目前正在进行的Keytruda与Vicriviroc临床试验，用于治疗结直肠癌，而Vicriviroc就是CCR5特异性抑制剂(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03631407)。另一些研究表明CCR5激活可以导致抗原呈现细胞APC细胞膜中CD80, CD86, MHC-ll水平的提高([5])。某些CD4+, CD8+T 细胞表达CCR5，可以达到增强抗肿瘤作用，所以CCR5 在肿瘤治疗中的意义尚无明确定论。
CCR5在多种细胞中表达，包括巨噬细胞，树突状细胞，T细胞，上皮和内皮细胞，血管平滑肌细胞，纤维母细胞，小胶质细胞，神经细胞以及星状细胞。在肿瘤组织中，CCR5表达水平增高，是肾癌，乳腺癌，前列腺癌，宫颈癌，肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指标。
如果去除了CCR5 基因，那么家族中其他趋化因子受体是否可以替代其在T细胞中的功能? 这个问题有点悬浮。体外实验表明趋化因子这一系统具有复杂的重叠性，CCL3和CCL5也可以是CCR1的配体，而CCR1也表达在效应T细胞和辅助T细胞膜上。虽然不能十分肯定地排除CCR1参与辅助T细胞依赖性CD8+细胞的激活过程，但是通过抑制皮下肿瘤表达CCL5的实验，发现这一过程仅依赖CCR5而非CCR1，意味着CCR1不能取代CCR5，同时也表明体内趋化因子受体的功能是独特的([6])。
鉴于CCR5参与T细胞的激活过程，是否可以追问一句CCR5可能参与了肿瘤的免疫监督过程？已经发现CCR5缺陷可以加速发生3-甲基胆蒽(3-methycholantrene)诱发的肉瘤，但是对小鼠乳腺癌的发生却没有明显的影响([5])。研究表明CCR5可能参与了T细胞负性选择过程，当小鼠表达CCR5正常时，TLR9激动剂可以抑制野生型小鼠乳腺癌的发生，同时可以加强TLR3激动剂与化疗的抗癌作用([5])。新近的研究发现CCR5参与多种肿瘤的扩散，尤其是胰腺癌的转移与外周侵犯过程([7])。免疫组化试验证实胰腺癌的胰腺上皮细胞中CCR5/CCL5含量增高，抑制CCR5可以抑制肿瘤的扩散。
这些研究说明CCR5和它的配体可能参与了T细胞的激活过程，也可能参与了上皮细胞的恶性病变的增生过程，其复杂性远远未能在人类掌控之下。所以去除CCR5基因既不可能预防艾滋病感染，又可能影响正常的免疫细胞功能，是科学与技术尚未进入完善阶段的失理智行为。