情景案例 1

患病：T2DM

病程：5年

服药：二甲双胍

挂号问诊

查出：糖基化血红蛋白7.5%

结论：控糖不达标

可供选择的方案：

• 加用促进胰岛素分泌的璜脲类降糖药；

• 直接加用胰岛素；

• 加用新型的DPP-4抑制剂或者GLP-1受体激动剂。

在临床试验中，如何判断哪种方案疗效最好？

是用糖基化血红蛋白本身、还是糖基化血红蛋白达标（低于7.0%）作为评判标准？

答案：糖基化血红蛋白达标更好。

原因：达标是治疗患者追求的首要目标。

有些人可能会认为: 糖基化血红蛋白更低一些，比如6.0%，会比6.8% 更好。

但任何问题都需要结合实际考虑。假设A/B两种疗法，达标率A更高，糖基化血红蛋白绝对值B更低，应该选用哪种疗法？

正确的选择是A。

根据这个基本点开始做临床试验。招募患者，随机入组接受A/B/C三种方案的治疗，每3个月检测一次糖基化血红蛋白。

新问题出现了，糖基化血红蛋白达标应该在哪个时间点上进行评判？

入组后3个月的时间有点短：糖基化血红蛋白反映的是过去3个月内血糖的总体水平，因此这个时间点的数据，不能充分地反映疗效。

那入组后12个月、甚至24个月呢？这个时间点也存在一些问题：

• 研究的时间成本大幅提升；

• 也是更加重要的问题，假设研究的终点定在12个月，但有些病人治疗了6个月或者9个月，糖基化血红蛋白仍然不达标，要如何解决？

坚持以试验设计为准不改动方案，并不符合现实。但假设中途换药，到12个月的时间点时，是否达标和初始的治疗方案以及换药之间是否有关联？

无法给出一个确切的答案。

情景案例 2

新英格兰医学杂志2022年9月发表的一篇题为Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Glycemic Outcomes的论文中描述了一个随机对照的临床试验 (https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2200433 )，研究对象是病程10年以下、服用二甲双胍、糖基化血红蛋白在6.8%-8.5%范围内的二型糖尿病患者。患者被随机分成4个组别，在二甲双胍的基础上加用胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、或者西他列汀，4种不同作用机理的代表性降糖药。

试验的一级终点是：metabolic failure, defined as confirmation (usually at the next quarterly visit) of a glycated hemoglobin level of 7.0% or higher。有后续检测证实的代谢失败，具体定义糖基化血红蛋白7.0%或者更高。

可以定义6个月糖基化血红蛋白7.0%或者更高、9个月证实；也可以定义9个月糖基化血红蛋白7.0%或者更高、12个月证实。

这个设计有2个亮点：

• 疗效不好的定义是：连续2次糖基化血红蛋白超标，更加符合日常临床实践的理念和做法；

• 治疗的时程并不固定。疗效不好的情况下，可以做适当调整。

这个随机试验既保证了研究符合最高标准的伦理，也保证了研究结果的可靠。

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